W nowym badaniu naukowcy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (dalej określani jako zespół MSK) ujawnili nieznany wcześniej związek między dwiema ważnymi cechami raka – niestabilnością chromosomową i zmianami epigenetycznymi. To odkrycie nie tylko otwiera nowe, płodne pole dla badań nad biologią nauk podstawowych, ale ma również implikacje dla leczenia klinicznego. Wyniki opublikowano online 7 czerwca 2023 r. w czasopiśmie Nature pod tytułem „Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei”.
Niestabilność chromosomowa jest związana ze zmianami w liczbie chromosomów przenoszonych przez każdą komórkę nowotworową. Zmiany epigenetyczne wpływają na to, które geny są włączane lub wyłączane w komórce, ale nie modyfikują ich kodu DNA.
Chromosomy to ściśle upakowane pasma DNA, które niosą naszą informację genetyczną. Zwykle mamy 46 chromosomów na komórkę – połowę od ojca i połowę od matki. Kiedy komórka dzieli się, aby wytworzyć komórki potomne, wszystkie te chromosomy powinny zostać przekazane nowym komórkom potomnym, ale w przypadku raka proces ten może pójść strasznie źle.
Jednym z najważniejszych pytań, na które moje laboratorium próbuje odpowiedzieć, jest to, w jaki sposób niestabilność chromosomalna napędza ewolucję raka, progresję, przerzuty i lekooporność”, powiedział współautor artykułu Samuel Bakhoum, PhD, z Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Jest to cecha raka, zwłaszcza zaawansowanego raka, która może sprawić, że normalny proces podziału komórki pójdzie nie tak. Zamiast 46 chromosomów możesz mieć komórkę zawierającą 69 chromosomów tuż obok komórki zawierającej 80 chromosomów”.
Przeważającym poglądem w tej dziedzinie jest to, że komórki nowotworowe zwiększają swoje szanse na przeżycie poprzez reorganizację swojego materiału genetycznego podczas podziału. Ten proces zwiększa szanse na pewne losowe zmiany, które pozwalają nowo powstałym komórkom potomnym oprzeć się atakom układu odpornościowego i interwencjom medycznym.
Bakhoum mówi: „Jednakże nowe badanie sugeruje, że to tylko część historii”. Dzieje się tak, ponieważ możesz mieć dwie komórki nowotworowe, z których każda ma taką samą liczbę dodatkowych kopii konkretnego chromosomu, ale każda z różnymi włączonymi lub wyłączonymi genami. Dzieje się tak z powodu dodatkowych zmian epigenetycznych.
Transport chromosomalny w mikrojądrach promuje dziedziczne nieprawidłowości epigenetyczne. Obraz z Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr Bakhoum powiedział: „Nasze badanie pokazuje ponadto, że mutacje w genach kodujących enzymy modyfikujące epigenetycznie nie są w rzeczywistości wymagane do wystąpienia nieprawidłowości epigenetycznych. Wymagana jest jedynie obecność trwałej niestabilności chromosomowej. To nieoczekiwane odkrycie, ale naprawdę ważne. Wyjaśnia również, dlaczego często znajdujemy niestabilność chromosomową i nieprawidłowości epigenetyczne w zaawansowanych nowotworach opornych na leki, nawet gdy nie ma dowodów na rodzaj mutacji, której spodziewalibyśmy się, że spowoduje zaburzenie epigenetyczne”.
Mniejsze, dodatkowe jądra w komórkach - mikrojądra (micronuclei) - są zazwyczaj rzadkie i szybko eliminowane przez naturalne mechanizmy naprawcze komórki. Kiedy w komórce obserwuje się wiele takich mikrojąder, jest to wskazówka, że coś poszło bardzo nie tak w komórce, jak to się dzieje w przypadku raka.
Podobnie jak główne jądro w komórce (nazywane również jądrem pierwotnym), te mikrojądra zawierają część materiału genetycznego. To nowe badanie pokazuje, że sekwestracja chromosomów w mikrojądrach zakłóca montaż chromatyny, w której chromatyna jest pakowana do chromosomów podczas podziału komórki. Powoduje to trwałą dysregulację epigenetyczną, która trwa po ponownym zintegrowaniu mikrojądra z jądrem komórki.
Powtarzające się formowanie i reintegracja mikrojąder podczas wielu cykli podziału komórek prowadzi do akumulacji zmian epigenetycznych. Te z kolei prowadzą do zwiększania różnic między różnymi komórkami nowotworowymi. Im większe różnice między różnymi komórkami nowotworowymi w obrębie tego samego guza, tym bardziej prawdopodobne jest, że niektóre komórki nowotworowe staną się oporne na wszelkie podawane leczenie, co pozwoli im przetrwać i nadal rosnąć w sposób niekontrolowany.
Aby zrozumieć i ilościowo określić zmiany epigenetyczne zachodzące w komórkach, autorzy ci zastosowali serię złożonych eksperymentów, aby wyizolować mikrojądra i zbadać zmiany, które w nich zachodzą, w porównaniu do jąder w komórkach. Pozwoliło im to zaobserwować zmiany we wzorze modyfikacji histonów, co z kolei zmieniło dostęp do genów. Porównali również nienaruszone mikrojądra z pękniętymi mikrojądrami i odkryli, że stopień zmiany był jeszcze większy w pękniętych mikrojądrach. Odkryli również, że w mikrojądrze znajdowało się znacznie więcej regionów promotorowych niż w jądrze.
W kluczowym eksperymencie autorzy ci wtłoczyli chromosom do mikrojądra, a następnie pozwolili mu na reintegrację z jądrem. Porównali ten odważny chromosom z chromosomem, który pozostał na swoim miejscu. Dr Yael David z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, współautorka artykułu, powiedziała: „Nasz modelowy chromosom, którym jest chromosom Y, wykazuje znaczące zmiany w swoim krajobrazie epigenetycznym i dostępności DNA. Jest to istotne, ponieważ proces, w którym chromosom wchodzi do mikrojądra, ma duży wpływ na zmiany epigenetyczne w jądrze, o których wiemy, że odgrywają rolę w postępie i ewolucji guza. Teraz mamy potwierdzenie, że niestabilność chromosomowa i zmiany epigenetyczne są ściśle powiązane i możemy przyjrzeć się im głębiej i zadać dokładnie właściwe pytania o to, jak i dlaczego”.
W międzyczasie naukowcy z Uniwersytetu Harvarda i Dana-Farber Cancer Institute opublikowali w tym samym wydaniu czasopisma Nature kolejny artykuł zatytułowany „Dziedziczne defekty transkrypcyjne wynikające z aberracji architektury jądrowej”, w którym znaleźli dodatkowe dowody potwierdzające ustalenia zespołu MSK.
Implikacje kliniczne
Autorzy zauważają, że nowe badania nie tylko ujawniają zmiany zachodzące w komórkach nowotworowych, ale także dają nadzieję na leczenie pacjentów.
Dr Bakhoum powiedział, że obecność niestabilności chromosomowej i mikrojąder może posłużyć jako biomarkery pomagające określić, którzy pacjenci mają większe szanse na poprawę dzięki lekom modyfikowanym epigenetycznie.
Ponadto, odkrycia te mogą utorować drogę nowym metodom leczenia. Jedno pytanie brzmi, czy powinniśmy stosować te terapie modyfikacji epigenetycznych w leczeniu niestabilnych chromosomowo komórek”, powiedział. To badanie pokazuje, że zmiany epigenetyczne mogą wystąpić bez obecności mutacji genetycznych.
Dr Bakhoum dodał, że nowe badanie wskazuje ponadto, iż korzyści z trwających badań nad lekami bezpośrednio oddziałującymi na niestabilność chromosomową może przynieść połączenie ich z wysiłkami mającymi na celu zahamowanie zmian epigenetycznych.
