Niedawno firmy Arvinas i Pfizer ogłosiły, że złożyły do amerykańskiej FDA wniosek o nowy lek (NDA) dla wepdegestrantu przeznaczonego do leczenia pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z mutacją ESR1 w genie ER+/HER2. Oznacza to, że pierwszy na świecie lek PROTAC został zgłoszony do dopuszczenia do obrotu.
PROTAC (Proteoliza-Targeting Chimera), jako nowa generacja ukierunkowanych degradatorów białek, na nowo definiuje granice projektowania leków dzięki swojej wyrafinowanej strukturze „kanapki molekularnej”. Cząsteczka PROTAC wykorzystuje łącznik do połączenia jednego końca, który wiąże się z białkiem docelowym, i drugiego końca, który rekrutuje ligazę ubikwitynową E3. Proces ten oznacza docelowe białko ubikwityną, sprytnie przejmując kontrolę nad systemem proteasomu-ubikwityny w celu degradacji docelowego białka.
Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania PROTAC stał się gorącym kierunkiem badań w zakresie opracowywania innowacyjnych leków. Przyciągnęła ona znaczną uwagę branży, zwłaszcza w zakresie ukierunkowania na białka „niepodatne na leki” i jest uważana za jedną z najbardziej obiecujących nowych technologii pozwalających przełamać obecne wąskie gardła w opracowywaniu-leków małocząsteczkowych.
Rysunek 1. Mechanizm ubikwitynacji za pośrednictwem PROTAC-i degradacji proteasomów białek docelowych
Ewolucja historyczna:
Od eksploracji laboratoriów po przełomy kliniczne
Odkąd zespół Crews zsyntetyzował pierwszy PROTAC-degradujący MetAP2 w 2001 r., w tej dziedzinie nastąpiła zmiana paradygmatu z „ery-opartej na peptydach” do „całkowicie-małych-rewolucji molekularnej”. Wczesne PROTAC-oparte na peptydach, oferując zalety ukierunkowania, stawiały czoła wyzwaniom, takim jak duży rozmiar cząsteczek, niestabilność wiązań peptydowych oraz trudności w syntezie i oczyszczaniu. Następnie badacze przyjęli projekt PROTAC obejmujący wyłącznie-małe-cząsteczki. Te-małocząsteczkowe PROTAC wykorzystują drobnocząsteczkowe ligandy do rekrutacji zarówno białka docelowego, jak i ligazy ubikwitynowej E3, umożliwiając szybką ukierunkowaną degradację białek, zapewniając jednocześnie lepszą stabilność, przepuszczalność komórek i wykonalność syntezy.
W 2019 roku ARVINAS, firma założona przez Crewsa, zainicjowała pierwsze na świecie badanie kliniczne dotyczące receptora androgenowego PROTAC przeznaczonego do leczenia raka prostaty, wyznaczając początek ery tłumaczeń klinicznych.
Obecnie zgłoszenie wepdegestrantu do zatwierdzenia na rynku stanowi kamień milowy na drodze do technologii ukierunkowanej degradacji białek, od walidacji koncepcji do zastosowania klinicznego.
Według danych z Yaozh.com, oprócz Vepdegestrantu, w globalnych pracach badawczo-rozwojowych znajduje się obecnie ponad 270 nowych leków na bazie PROTAC-, z czego 33 są już na etapie klinicznym, co podkreśla dynamiczny rozwój tej dziedziny.
Rysunek 2 Globalny postęp badawczo-rozwojowy w zakresie terapii PROTAC
Zagadki metaboliczne: ukryte wyzwania w rozwoju PROTAC
Chociaż PROTAC oferują liczne korzyści pod względem właściwości-podobnych do leków, ich nowatorski mechanizm działania stwarza wyjątkowe ryzyko w przypadku stosowania konwencjonalnych strategii rozwoju przedklinicznego małych-cząsteczek. W 2023 roku Grupa Robocza ds. Ukierunkowanej Degradacji Białka Międzynarodowego Konsorcjum na rzecz Innowacji i Jakości w Rozwoju Farmaceutycznym (IQ) przeprowadziła ankietę z udziałem 18 firm zaangażowanych w rozwój ukierunkowanych degradatorów białek. Badanie miało na celu identyfikację najważniejszych wyzwań badawczo-rozwojowych rozpoznanych na etapie przedklinicznym (ryc. 3).
Rysunek 3 Globalny rozkład kluczowych wyzwań w zakresie badań i rozwoju PROTAC
Większość firm uważa, że właściwości fizykochemiczne są ważnym przedmiotem badań i wszystkie przeprowadziły badania oceniające w tym obszarze. Wszystkie pozostałe kwestie są związane z badaniami bezpieczeństwa PROTAC. Siedemdziesiąt-pięć procent firm uważa, że badania nad-niedocelową toksycznością PROTAC i ich metabolitów są bardzo ważne; jednakże 30% firm w dalszym ciągu nie przeprowadziło badań ewaluacyjnych, być może ze względu na brak skutecznych metod oceny. Podobnie jak w przypadku teratogennego działania talidomidu na płody, w nieklinicznych badaniach toksyczności-nie jest łatwo wykryć ani śledzić skutków odbiegających od docelowych.
Badanie właściwości metabolicznych i metabolitów PROTAC jest bardziej złożone niż badanie małych cząsteczek. Czynniki takie jak rodzaj ligazy E3 w strukturze PROTAC, stabilność liganda POI, długość łącznika, miejsca połączeń i różnice w sztywności/elastyczności wpływają na metabolizm PROTAC. Dlatego też badając charakterystykę metaboliczną i metabolity cząsteczek PROTAC, nie można po prostu opierać się na sumie cech metabolicznych poszczególnych części ich ligandów.
Dekodowanie metaboliczne: od eksploracji eksperymentalnej do inteligentnego przewidywania
Pionierskie badanie zespołu Goracciego przeprowadzone w 2020 rJournal of Chemistry Medicinujawniło złożony krajobraz metabolizmu PROTAC: czynniki takie jak konfiguracja łącznika, stabilność ligandu i sztywność przestrzenna razem tworzą skomplikowaną sieć metaboliczną.
Badanie wykazało, że skrócenie długości łącznika lub wprowadzenie sztywnych jednostek strukturalnych (takich jak grupy bifenylowe) może znacząco poprawić stabilność metaboliczną. Odkrycie to jest wysoce spójne z algorytmicznymi wnioskami platformy przewidywania podatności na leki optADMET (Rysunek 4). Platforma ta wykorzystuje modele głębokiego uczenia się do przewidywania kluczowych parametrów, takich jak stabilność metaboliczna, metabolity i ich proporcje.
Rysunek 4. Przewidywanie stabilności metabolicznej na potrzeby optymalizacji strukturalnej łącznika za pomocą platformy optADMET
Jako nowa klasa cząsteczek złożonych, produkty metabolizmu cząsteczek PROTAC znacznie różnią się od produktów ich poszczególnych składników. Biorąc za przykład metabolizm cząsteczki pokazany na rycinie 5 poniżej, badania literaturowe wskazują, że produkty metabolizmu PROTAC są skoncentrowane głównie w łączniku. Nasze przewidywania wykorzystujące platformę prognozowania lekowatości optADMET są w dużej mierze zgodne z ustaleniami literaturowymi, a wyniki przedstawiono na rycinie 6.
Rysunek 5. Schematyczny diagram docelowej struktury molekularnej PROTAC.
Rysunek 6. Wyniki prognoz platformy optADMET do przewidywania lekowatości.
